La gripe que no cesa: gripe porcina, gripe aviar, gripe española...

A estas alturas, todos estaremos enterados del brote de gripe porcina que parece haberse originado en México. Pero la gripe ¿no es sólo ese proceso que nos afecta cada invierno y que no debe ser tratado con anitibióticos? ¿Puede matar? ¿Qué pintan en todo este proceso los cerdos mexicanos y los pollos chinos?

Los virus
Los virus son parásitos obligados. Esto quiere decir que no pueden vivir sin "ayuda" de determinadas células. ¿Están, por tanto, vivos? ¡Ah! Éste es un largo debate que, cuando queráis, podemos retomar. Para estar "vivos", para reproducirse, a los virus les faltan ciertas herramientas moleculares que consiguen en las células que parasitan. Cada tipo de virus infecta un tipo concreto de células.
Hay diferentes tipos de virus que se clasifican, grosso modo, por la molécula que utilizan como material genético: DNA o RNA.

El virus de la gripe
El amigo coloreado de la foto es un virión del virus de la gripe (miembro de la familia de los ortomixovirus, aunque ésto es para nota). En naranja, podemos ver su membrana de lípidos, que no es estrictamente suya, ya que se la "roba" a las células que parasita. En lila vemos su cápside proteica, que sí es suya y contiene el material genético de este virus; en este caso, RNA.

Sí, el virus de la gripe transporta sus genes de una célula a otra en cadenas de RNA (como el virus del sida). Cuando llega a la célula, la maquinaria del virus pasa este RNA a DNA (mediante la retrotranscriptasa) y, así, puede ser reconocido por la maquinaria de la célula. Este DNA es transcrito por la célula a RNA y a proteínas, y forma una miríada de nuevos virus que multiplicarán la infección (como gremlins yendo a un balneario) y acabarán con la célula. Unos bichos muy simpáticos, como podréis apreciar.

Las sutiles diferencias
No todos los virus de la gripe son iguales. Una primera clasificación permite diferenciar entre tipos A, B y C. El "género" A es el más conocido por todos nosotros y afecta a humanos, cerdos, aves y caballos. Es dentro de este género donde encontramos a los colegas que nos visitan cada invierno, y a sus primos de zumosol, que producen las pandemias de gripe. ¿Cómo distinguirlos?

Los virus de la gripe, en su capa lipídica "robada" llevan insertadas proteínas propias. Estas proteínas dirigidas hacia el exterior pueden ser reconocidas por anticuerpos; si recordáis, a las sustancias reconocidas por los anticuerpos se las denomina antígenos. En la imagen de la derecha, estos antígenos serían las piruletas rosas y los conos naranjas, que, como veis, apuntan hacia el exterior del virus. Pues bien, existen 16 tipos de antígeno "H" y 9 tipos "N". Cada virus presenta un tipo de cada: así, podemos encontrar virus H1N1, H1N2, H1N3, H2N9, etc. Los virus más famosos, como veremos, son el H5N1 y el H1N1.

Malas influenzas
Cada año, hacia octubre-noviembre, se inicia la campaña de vacunación de la gripe entre los "grupos de mayor riesgo". ¿Por qué hay que vacunarse cada año? Hay vacunas, como la del tétanos, que duran 10 años... ¿por qué la de la gripe es anual? Los virus de la gripe presentan una gran variabilidad antigénica, es decir, cambian rápidamente las características de las proteínas que muestran al exterior. Como nuestro sistema inmune se basa en el reconocimiento de éstas, sirve de poco "adiestrarlo" contra una cepa de gripe si al año siguiente la nueva cepa presenta antígenos diferentes. Por verlo de alguna manera, no sirve de nada tener fotos de la cara de Tom Cruise si éste puede ponerse "prótesis" (en Misión Imposible) o inyectarse "venenos" (en Minority Report), y cambiar así su aspecto (aunque en el fondo seguirá siendo el mismo personaje).

Estas "variaciones sobre un mismo tema" se producen por mutaciones y por "recombinación" entre cepas. Una célula infectada no es un coto de caza privado, puede ser infectada por otro virus mientras da alojamiento al primero. Cuando esto pasa, en esta célula se formarán virus con "nuevas" combinaciones de estas proteínas de membrana. De estos "laboratorios" naturales saldrán combinaciones diferentes a las originales para las que nuestras defensas no estarán adiestradas.

Vacas contra cerdos y pollos: vacunas contra la gripe
Esta estrategia de "dejad a las células reordenar los virus" es la que empezó a utilizarse en el desarrollo de las vacunas contra la gripe. Inyectando dos cepas de virus en un huevo se daban todas las combinaciones posibles. Seleccionando la cepa que se parecía más a la detectada ese año, se preparaban las vacunas (podéis apreciarlo mejor si ampliáis el esquema; en Wikimedia encontraréis la versión en altísima resolución, por si queréis haceros un póster).



Con el desarrollo de las herramientas genéticas (¡arrepentíos! ¡esas herramientas las carga el diablo!) se ha podido abordar el problema desde otra perspectiva. Los antígenos "H" (HA en la imagen) participan en los "procesos malos" de la gripe. Mediante ingeniería genética, se puede "quitar" la parte mala del H para preparar virus inactivados e inocuos. Combinando en el laboratorio estos HA "dóciles" con los antígenos N, podemos controlar mejor el proceso de producción de las diferentes variantes de la vacuna (de nuevo, lo podréis apreciar mejor si ampliáis el esquema, con su versión "posterizable" aquí, Carmen, aquí). Más rápido, más efectivo, más seguro... (citius, fidus, securus, casi olímpico) ¿Alguien se opone? Supongo que pocos.

(Interludio) Dirigiéndose al público: Una reflexión, los que están en contra de los transgénicos y la manipulación de la naturaleza, cuando -Dios no lo quiera- haya una epidemia de gripe para la que -Dios lo quiera- tengamos una vacuna obtenida por los mismos procesos que tanto aborrecen, ¿se vacunarán? ¿Se tomarán los fármacos obtenidos en células "transgénicas"? (Fin del interludio)

Pollos, cerdos y españoles
Habitualmente la gripe nos visita cada año en invierno, acabando con la vida de las personas "de riesgo": personas mayores e inmunodeprimidas (con las defensas tan bajas que ni con Actimel en vena...). Pero en ocasiones aparecen brotes de gripe que atacan a toda la población y acaban con todo lo que se les pone por delante. De estas epidemias globales, de estas pandemias, tres son las más famosas: las aviares, las porcinas y la peste española. Para una información más profunda, detallada, seria y contrastada sobre estas epidemias, os recomiendo leer los siguientes artículos de libre acceso: Emerging influenza virus: A global threat e Influenza pandemics: Past, present and future.

En 1918, en plena Primera Guerra Mundial, por si los humanos no tuviésemos bastante con nosotros mismos, surgió un brote de gripe que acabaría con más de 25 millones de personas. Como la mayoría de los países europeos tenían los medios de comunicación en "modo propaganda" (algunos aún lo tienen puesto), se dedicaban a lanzar consignas contra los enemigos, y a demostrar lo malos que eran, y las libertades que quitarían (y que ellos mantenían bajo mínimos con la excusa de la guerra). Perdón, es que me enciendo... Puede que de estas tergiversaciones y manipulaciones surgiese una anécdota -seguramente apócrifa- que cuenta cómo los campesinos de uno y otro lado de la frontera franco-germánica conducían sus gallinas hacia "territorio enemigo" con la esperanza de que éstas estuvieran griposas y contagiasen a los adversarios. Buen inicio para la guerra biológica, ¿no creéis?: frentes de ataque de pastores alsacianos conduciendo "rebaños" de aves al campo de batalla donde combatirían a estornudo limpio... Menudo pollo.
La cuestión es que España, debido a su neutralidad, fue de los pocos lugares en que se informó de la epidemia. De ahí que pasase a conocerse como gripe española. Décadas después se analizó la composición antigénica de los virus responsables: eran H1N1.

Hace un par de años saltaron las alarmas mundiales por casos de gripe aviar que habían pasado de aves a humanos en el este de Asia. El brote esta vez era de la cepa H5N1. Las aves migratorias y los pájaros turistas llevaron algunos de estos virus alrededor del planeta. Las farmacéuticas desarrollaron la vacuna y la vendieron en cantidades jamás vistas a los gobiernos (desde Estados Unidos a España -aquí, en la respuesta 24, en esta nota de prensa y en esta comparecencia de la entonces ministra de Sanidad, Elena Salgado-) . Y ahí acabó todo. Por suerte, no fue a más. Sólo las arcas de los estados se vieron afectadas. Mejor prevenir que curar... ¿no? ¿O creéis que fue todo demasiado "precipitado"?

Y ahora nos encontramos con un nuevo brote. El número de muertos no para de aumentar, como podéis ver en este mapa (via menéame). La cepa es H1N1... como la "española", será que le gusta el habla latina. ¿Cómo evolucionará esta vez? ¿Tendremos vacunas? ¿Las aplicaremos? Una pandemia es un proceso altamente complejo, y más con la mejora de las comunicaciones. El reto está lanzado... ¿sabremos actuar con cordura? ¿Podremos abordar la posible situación desde la mesura? ¿Debemos? ¿Nos lo permitirán? Con cada brote de gripe, aparece un brote psicótico de "fin del mundo", ¿se repetirá?

En fin. Como muchas otras veces, tendremos que esperar. Y confiar en que las herramientas que tenemos sean más rápidas y eficaces que las que teníamos en 1918 durante una guerra mundial.

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Por cierto, hay un magnífico libro de ciencia ficción extraordinariamente relacionado con todo este asunto: El libro del día del juicio final, de Connie Willis. Os lo recomiendo. Es una maravilla.

The Plague (1989), Arnold Böcklin. Vía Wikimedia.

Todas las imágenes usadas son libres y las podéis encontrar en Wikimedia commons: [1], [2], [3], [4], [5], [6], [7] y [8].

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Una vacuna efectiva contra el cáncer de colon en ratones

El sistema inmunitario humano está formado por tantos tipos diferentes de células, con funciones tan dispares, que aprendérselas es más difícil que entender qué competencias corresponden a los numerosos cuerpos de seguridad que pululan por Cataluña: son la autoridad, pero vaya usted a saber qué le pertoca a cada uno. Vamos a intentar explicar a grosso modo parte de ese entramado.

Las protagonistas de este post son las células dendríticas: macrófagos especializados en patrullar piel, mucosas, bazo y pulmones, principalmente, donde fagocitan bacterias, virus y cualquier elemento extraño que vean por allí. Entonces rompen al sospechoso en pequeños "trozos" (antígenos). Después se movilizan y migran al bazo o a los ganglios linfáticos, para chivarse a otras células del sistema inmune que campan allí: los linfocitos T vírgenes. Esos antígenos representativos del microorganismo maloso se unen a unas proteínas codificadas por una familia de genes (el complejo mayor de histocompatibilidad, de tipo II en este caso), y son llevados a la membrana de la célula dendrítica para "presentarlos" a los linfocitos T, en plan "eh, me he encontrado a este tipejo con pinta de no pretender nada bueno".

Los linfocitos T que son capaces de reconocer las moléculas de histocompatibilidad de tipo II unidas al antígeno también se llaman linfocitos CD4. Un linfocito de este tipo al que ya le han presentado un antígeno se pone en marcha y secreta citocinas, en especial interleucina 2 (IL-2), que promueven la replicación y diferenciación de dicho linfocito en dos poblaciones, una de linfocitos CD4 ayudantes y otra de linfocitos de memoria, que se han quedado "con la cara del antígeno" y tardarán menos en actuar si vuelven a presentárselo. Los ayudantes a su vez se encargarán de reclutar a más tipos de macrófagos (fagocitan y también son células presentadoras de antígeno), linfocitos B (cuando un macrófago les presenta un antígeno, producen anticuerpos específicos que se unen al antígeno y sirven para reclutar a más macrófagos) y linfocitos CD8 (también reclutan más células y eliminan directamente células malosas, incluyendo células tumorales) para aniquilar toda cosa que presente el antígeno concreto que dio lugar a la movilización. Vamos, que en un momento las células dendríticas pueden organizar un pifostio.

La IL-2 además promueve que algunas de las células del sistema inmune implicadas produzcan interferón gamma, que a su vez organiza una respuesta anti-tumoral. Todo ello hace que los investigadores se hayan fijado en esta molécula para utilizarla en la lucha contra ciertos tumores.

In memoriam.(Flickr)

Un grupo de investigadores chinos empleó adenovirus que codificaban para el gen de ratón de la IL-2 para infectar células dendríticas de ratón y así promover su replicación y diferenciación. Después dichas células fueron inoculadas a ratones a los cuales se les había implantado un tumor de células derivadas de adenocarcinoma de colon. El resultado fue que los ratones inoculados con la vacuna de células dendríticas infectadas con dichos adenovirus producían altos niveles de IL-2, y de forma indirecta también interferón gamma. Esto permitió que se desencadenara una respuesta anti-tumoral que promovió la reducción de los tumores presentes en los ratones e incluso la erradicación total del tumor en un 30-50% de los casos.

De funcionar este tipo de vacunas, sería una alternativa más deseable que la actual quimioterapia o cirugía radical y podría controlar incluso los casos de cáncer de colon avanzados. De hecho ya hay ensayos clínicos en humanos de estas vacunas en preparación. No es el único tipo de cáncer en el que se están probando este tipo de vacunas inmunogénicas: hay ensayos de vacunas con IL-2 para casos de melanoma en humanos. Frotémonos las manos.

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¿Quién corrompe a los linfocitos?

Los factores de regulación del interferón (IRF) son una familia de factores de transcripción que se ponen en marcha tras una infección por virus y que se dedican a estimular la producción de los interferones alfa y beta.
El factor IRF5 es uno de ellos y desempeña un papel crucial en la respuesta inmunitaria, ya que induce la producción de ciertas citocinas proinflamatorias.
Lo malo de las citocinas proinflamatorias es que como se vayan de la olla pueden producir daños en el propio individuo; por ejemplo, pueden estar implicadas en ordenar a los linfocitos T que se carguen las células beta pancreáticas (sí, sí, esas células del páncreas encargadas de producir insulina).
Resulta que ya se sabía que un SNP próximo al gen IRF5 estaba relacionado con los niveles de mRNA de IRF5. Si tenías el alelo T de ese SNP, el gen se expresaba más (lo que equivale a decir que se producía más proteína IRF5 e indirectamente, podía organizarse un pifostio de citocinas proinflamatorias a porrillo, poco recomendable).
También se había encontrado otro SNP diferente en el intrón 1 del gen IRF5: si tenías el alelo T, se producía un splicing alternativo en el gen y en la secuencia final del mRNA aparecía un exón nuevo que la gente que no tuviera el alelo T no presentaba (con las implicaciones a nivel de proteína que eso conlleva). Y eso estaba asociado a tener más riesgo de sufrir lupus eritematoso sistémico, que también es una enfermedad autoinmune, en la cual los linfocitos B y T están completamente salidos de madre y empiezan a producir anticuerpos contra to quisqui.

Esto va a ser lupus...(Flickr)

Así que llegó el grupo de Qu Hui-Qi y pensaron, ¡tate! Lo mismo hay isoformas del gen IRF5 que también pueden predisponer a otros trastornos autoinmunes, aparte del lupus, como por ejemplo la diabetes de tipo 1.
La cosa cantaba como una almeja, así que Hui-Qi y sus colegas reunieron muestras de DNA de 947 tríos familiares representativos de diabetes de tipo 1 (papá, mama y un hijo afecto de diabetes de tipo 1) y secuenciaron las regiones de esos dos dichosos SNPs que parecían provocar que IRF5 se pasara de la raya, para ver qué alelos tenían, y si los alelos problemáticos estaban presentes en diabéticos más que en sanos.
Tras los análisis estadísticos pertinentes concluyeron que...


¡Ooohhhhhhhh...! Ninguno de esos dos SNPs investigados se asociaba con tener o no diabetes de tipo 1. No te rindas, Hui-Qi, otra vez será. Lo importante es participar.

Resulta curiosísimo porque si miramos esos SNP de IRF5 en la secuencia de chimpancé, ¡los alelos ancestrales son precisamente los puñeteros alelos T!
Por lo tanto la combinación (haplotipo) ancestral más frecuente, T-T, se correlaciona con mayor nivel de expresión génica de IRF5 y con la presencia de un exón nuevo por splicing alternativo, que a su vez se correlacionan con una mayor susceptibilidad de sufrir lupus eritematoso sistémico.
En cambio los haplotipos derivados G-C y G-T no producen la isoforma de IRF5 con el exón nuevo. Tener G-C es lo más frecuente y conlleva una muy baja expresión de IRF5. Así que tener uno de esos dos haplotipos no confiere riesgo para tener lupus.
Pero ninguna de esas tres combinaciones se asoció con tener más riesgo de sufrir diabetes de tipo 1.
Tanto la diabetes de tipo 1 como el lupus eritematoso sistémico son enfermedades autoinmunes de causa compleja y poco conocida. Lo único que se sabe es que la susceptibilidad genética es crucial. Esa susceptibilidad puede residir en los genes de proteínas implicadas en la respuesta inmunitaria, con efecto también sobre la autotolerancia inmune (es decir, en no actuar contra las células autóctonas si no contra las agresiones foráneas, que es lo que debería ocurrir normalmente).
Gracias a estudios como este, podemos ir descartando qué genes y qué proteínas están implicados en la "corrupción de los cuerpos de seguridad" del sistema inmunitario para cada enfermedad. Al mismo tiempo que estos autores descartaban la implicación de IRF5 en la diabetes de tipo 1, también se publicaba que tampoco participaba en la artritis reumatoide.
No pasa nada: algún día descubriremos a los culpables.

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¡Dichosos mosquitos!

Cada día estamos expuestos a una multitud de agentes infecciosos. Sin embargo, llevamos a cabo nuestras tareas diarias sin apenas darnos cuenta de ello. Tan solo en ocasiones muy determinadas esta exposición acaba conduciendo a un contagio y al desarrollo de una enfermedad. Si la mayor parte del tiempo podemos llevar una vida absolutamente normal pese a estar rodeados de patógenos es gracias a nuestro sistema inmunitario. El sistema inmunitario es un mecanismo que tiene el organismo para defenderse de las agresiones externas. Las células de nuestros órganos son capaces de detectar la presencia de microorganismos patógenos, lo que dispara toda una compleja cascada de señalización que conduce a la liberación de agentes especializados en diversas funciones de defensa. Estos agentes atacan los organismos patógenos y restablecen el correcto funcionamiento de nuestro cuerpo.

La malaria es una estas enfermedades, causada por la infección con el parásito Plasmodium a través de la picadura de un mosquito. Una vez ha entrado en nuestro organismo, el Plasmodium se dirige rápidamente al hígado, donde se establece y prolifera hasta desarrollar hasta 30 000 nuevos plasmodiums. Estos pasaran al torrente circulatorio donde infectarán los glóbulos rojos sanguíneos o eritrocitos hasta hacerlos reventar, lo que provoca fiebres muy intensas. La malaria afecta a 200 millones de personas en el mundo cada año.

De flickr.

Pero ¿porqué el sistema inmunitario no detecta la infección y se deshace de ella, como hace con la mayoría de patógenos? Pues porque el Plasmodium es capaz de producir unas proteínas que lo esquivan. En concreto, produce la proteína CS o proteína del circumsporocito (una de las fases del ciclo vital del Plasmodium). CS es capaz de inhibir la síntesis proteica en los hepatocitos infectados (las células hepáticas), de manera que estas células no son capaces de poner en marcha uno de los mecanismos de la respuesta inmunitaria: la presentación de antígenos.

Gracias a un trabajo realizado por un grupo de investigadores y publicado esta semana en la revista Cell, ahora conocemos un poco mejor el mecanismo por el cual el Plasmodium es capaz de esquivar la respuesta inmunitaria. Según los autores del estudio, la proteína CS está bloqueando una importante vía de señalización que existe en el interior de las células, la controlada por la proteína NFkB, lo que lleva al bloqueo de la expresión de los genes controlados por ella, entre otros los genes implicados en los procesos de inflamación. CS, además de esconder la presencia del parásito en las células infectadas, también ejerce importantes funciones para el desarrollo del mismo.

Aunque en la actualidad ya existe una vacuna contra la malaria, los resultados de este y otros muchos estudios contribuirán a mejorar su efectividad, ya que de momento tán solo es eficaz en el 30% de los casos.

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