¿Quién corrompe a los linfocitos?

Los factores de regulación del interferón (IRF) son una familia de factores de transcripción que se ponen en marcha tras una infección por virus y que se dedican a estimular la producción de los interferones alfa y beta.
El factor IRF5 es uno de ellos y desempeña un papel crucial en la respuesta inmunitaria, ya que induce la producción de ciertas citocinas proinflamatorias.
Lo malo de las citocinas proinflamatorias es que como se vayan de la olla pueden producir daños en el propio individuo; por ejemplo, pueden estar implicadas en ordenar a los linfocitos T que se carguen las células beta pancreáticas (sí, sí, esas células del páncreas encargadas de producir insulina).
Resulta que ya se sabía que un SNP próximo al gen IRF5 estaba relacionado con los niveles de mRNA de IRF5. Si tenías el alelo T de ese SNP, el gen se expresaba más (lo que equivale a decir que se producía más proteína IRF5 e indirectamente, podía organizarse un pifostio de citocinas proinflamatorias a porrillo, poco recomendable).
También se había encontrado otro SNP diferente en el intrón 1 del gen IRF5: si tenías el alelo T, se producía un splicing alternativo en el gen y en la secuencia final del mRNA aparecía un exón nuevo que la gente que no tuviera el alelo T no presentaba (con las implicaciones a nivel de proteína que eso conlleva). Y eso estaba asociado a tener más riesgo de sufrir lupus eritematoso sistémico, que también es una enfermedad autoinmune, en la cual los linfocitos B y T están completamente salidos de madre y empiezan a producir anticuerpos contra to quisqui.

Esto va a ser lupus...(Flickr)

Así que llegó el grupo de Qu Hui-Qi y pensaron, ¡tate! Lo mismo hay isoformas del gen IRF5 que también pueden predisponer a otros trastornos autoinmunes, aparte del lupus, como por ejemplo la diabetes de tipo 1.
La cosa cantaba como una almeja, así que Hui-Qi y sus colegas reunieron muestras de DNA de 947 tríos familiares representativos de diabetes de tipo 1 (papá, mama y un hijo afecto de diabetes de tipo 1) y secuenciaron las regiones de esos dos dichosos SNPs que parecían provocar que IRF5 se pasara de la raya, para ver qué alelos tenían, y si los alelos problemáticos estaban presentes en diabéticos más que en sanos.
Tras los análisis estadísticos pertinentes concluyeron que...


¡Ooohhhhhhhh...! Ninguno de esos dos SNPs investigados se asociaba con tener o no diabetes de tipo 1. No te rindas, Hui-Qi, otra vez será. Lo importante es participar.

Resulta curiosísimo porque si miramos esos SNP de IRF5 en la secuencia de chimpancé, ¡los alelos ancestrales son precisamente los puñeteros alelos T!
Por lo tanto la combinación (haplotipo) ancestral más frecuente, T-T, se correlaciona con mayor nivel de expresión génica de IRF5 y con la presencia de un exón nuevo por splicing alternativo, que a su vez se correlacionan con una mayor susceptibilidad de sufrir lupus eritematoso sistémico.
En cambio los haplotipos derivados G-C y G-T no producen la isoforma de IRF5 con el exón nuevo. Tener G-C es lo más frecuente y conlleva una muy baja expresión de IRF5. Así que tener uno de esos dos haplotipos no confiere riesgo para tener lupus.
Pero ninguna de esas tres combinaciones se asoció con tener más riesgo de sufrir diabetes de tipo 1.
Tanto la diabetes de tipo 1 como el lupus eritematoso sistémico son enfermedades autoinmunes de causa compleja y poco conocida. Lo único que se sabe es que la susceptibilidad genética es crucial. Esa susceptibilidad puede residir en los genes de proteínas implicadas en la respuesta inmunitaria, con efecto también sobre la autotolerancia inmune (es decir, en no actuar contra las células autóctonas si no contra las agresiones foráneas, que es lo que debería ocurrir normalmente).
Gracias a estudios como este, podemos ir descartando qué genes y qué proteínas están implicados en la "corrupción de los cuerpos de seguridad" del sistema inmunitario para cada enfermedad. Al mismo tiempo que estos autores descartaban la implicación de IRF5 en la diabetes de tipo 1, también se publicaba que tampoco participaba en la artritis reumatoide.
No pasa nada: algún día descubriremos a los culpables.