Back to the future: Reprogramando células adultas a células beta

El viaje en el tiempo ha sido uno de los temas más fructíferos de la ciencia ficción. Desde el clásico de H.G.Wells, The time machine, del 1895, el tema ha sido tratado en múltiples libros, cómics, series y películas.

En muchos de estos relatos el viaje es reversible: el protagonista de la novela de H.G. Wells es capaz de regresar del futuro apocalíptico al que ha viajado; Marty y sus compañeros de Regreso al Futuro van y vienen al y desde el pasado y el futuro, intentando arreglar paradojas temporales; los errores llevan a Bruce Willis a dar tumbos como un loco (literalmente) por la linea temporal.

Otros viajes son irreversibles, sólo se pueden realizar en una dirección. Algunos solamente hacia el pasado, como en el relato corto ganador de un premio Nébula He aquí el hombre, de Michael Moorcock (incluído en el fantástico libro Lo mejor de los Premios Nébula publicado por NOVA SF); en otros el viaje es hacia el futuro (atención spoiler!), como en la película clásica El Planeta de los simios.

En otras la dirección del viaje sólo queda clara después de leerse el libro. No os los pienso estropear. Hablo de dos increíbles libros de ciencia ficción, también publicados por NOVA: El Libro del día del juicio final, de Connie Willis; y Cronopaisaje, de Gregory Benford.

Nosotros, pobres mortales atrapados en la ficción no literaria tenemos que conformarnos con avanzar junto a la flecha del tiempo a una velocidad de 60 minutos cada hora. Siempre hacia adelante, célula a célula, desde que fuimos fecundados.

Desde la fecundación el cigoto, la célula resultante de la unión del espermatozoide y el óvulo, tiene un plan: irse dividiendo de dos en dos hasta formar el centenar de billones de células que conforman un ser humano. Del cigoto derivan todas las demás células. O dicho de otra manera, un cigoto es una célula totipotente, puede dar lugar a todo tipo de células y formar un organismo entero ella solita. El cigoto es la madre de todas las células madres.

A medida que la flecha del tiempo avanza inexorablemente, el cigoto va desarrollándose a embrión, y a cada división las células van perdiendo "potencia". Las células madres embrionarias son células pluripotentes, pueden dar lugar a cualquier tipo celular, pero no pueden dar lugar a un individuo entero.

En estados más avanzados de desarrollo (siguiendo nuestro particular viaje en el tiempo), muchas células van perdiendo casi toda su potencialidad. Al final, en la vida fetal y adulta, algunas células continúan teniendo cierta potencialidad de generar otras células, pero siempre de un único tipo de células. Son células madre unipotentes. La inmensa mayoría de nuestras células, sin embargo, se han especializado tanto (en neuronas, células constructoras de hueso, linfocitos, etc.) que han perdido su capacidad para dividirse en nuevas células. Son las famosas células diferenciadas.


Células embrionarias de ratón marcadas con la proteína verde fluorescente (GFP)

En nuestro particular viaje en el tiempo, pues, las células pasan por los diferentes estadíos totipotentes --> pluripotentes --> unipotentes --> diferenciadas, y no pueden dar marcha atrás. Es un camino en una sola dirección.

¿O quizás no?

Uno de los campos más fascinantes de la biología celular actual es precisamente el estudio de los mecanismos moleculares que rigen "la flecha del tiempo celular". Las células funcionan y se dividen gracias a las proteínas, los "trabajadores" celulares. Las instrucciones para fabricar proteínas se encuentran en el DNA, son los famosísimos genes. Pero no todas las proteínas se fabrican a la vez. Hay proteínas altamente especializadas que sólo se producen en neuronas; otras, en células sanguíneas. Otras proteínas se expresan en todos lados. Y otras más no son específicas de ciertos "lugares", sino que son específicas de ciertos "momentos".

Entre las muchísimas cosas que hacen las proteínas encontramos la función de controlar dónde, cuándo, cómo y en qué cantidad se construyen las proteínas. Menudo bucle. Como ya sabéis no todo el DNA "codifica" para proteínas. Hay enormes trozos de DNA que no son el patrón de ningun "obrero". Algunos de estos trozos son las llamadas regiones reguladoras, a las que se unen las proteínas llamadas Factores de transcripción. Las regiones reguladoras serían como los interruptores de los genes y los factores e transcripción los dedos que los activan. (esta analogía no es mía, la he copiado del libro Conviviendo con transgénicos, de David Bueno).


Proteína (azul) reconociendo la secuencia del DNA (rosado) a la que se une

En el camino hacia la diferenciación (en el viaje en el tiempo hacia el futuro) muchos de estos interruptores se van encendiendo y apagando en una secuencia preprogramada por el propio DNA del cigoto y por las proteínas contenidas en el óvulo de la madre. Los científicos que estudian este campo, mediante experimentos realmente impresionantes, mayoritariamente sobre huevos de Xenopus, han empezado a entender las primeras secuencias de este juego de "luces y sonidos" que encierran la construcción de un ser vivo. Pero, como en la escena final de Encuentros en la Tercera Fase, aún nos queda mucho para entenderlo todo. Os aseguro que la embriología es uno de los campos de estudio más fascinantes que os podáis imaginar.



Si logramos saber qué interruptores se han modificado en el camino hacia una célula en concreto quizás seamos capaces de coger otro tipo celular adulto (diferenciado) y hacerle "Back to the Unipotent" para transformarla luego en otro tipo celular. Es como si fueramos Marty y viajáramos al pasado para "hacer algo" que cambiara el cuerso de la historia de esa célula en particular. A este proceso se le ha llamado reprogramación (quién pudiera aplicarlo a la televisión pública). Esta reprogramació es de especial utilidad en aquellos pacientes de alteraciones que afectan a un determinado tipo celular. En la diabetes de tipo I las células afectadas son las células beta del páncreas, las productoras de insulina (teñidas de verde en la imagen).


Porción del páncreas endocrino (Islote de Langerhans). En azul, los núcleos; en verde, las células beta (productoras de insulina); en rojo, las alfa (productoras de glucagón). Recordad la belleza del marcaje celular

El páncreas es un órgano dual, con dos tipos principales de células: las exocrinas que vierten sus productos "fuera", hacia el tubo digestivo (exo significa fuera, como en éxodo); y las endocrinas que vierten sus productos "dentro", al torrente sanguíneo (endo significa dentro, como en -¡au!- endoscopia). Las células beta pertenecen a este segundo grupo.

En un reciente artículo de Nature, Qiao Zhou y otro miembros de su equipo en Harvard, han conseguido reprogramar células exocrinas de ratón generando células beta "de nueva generación" (evidentemente también de ratón), que parecen comportarse como tales llegando a controlar los niveles de glucosa mediante secreción de insulina. Y lo más impresionante es que lo han conseguido tocando "sólo" (fácil no es) tres dedos de los que accionan interruptores (aka factores de transcripción): Ngn3 (también llamado Neurog3), Pdx1 y Mafa. Los nuevos Delorean con sus condesadores de "fluzo" (mala traducción del original).

Para las células "exocrinas" el libro de H.G. Wells y las películas de Robert Zemeckis ha dejado de ser ciencia ficción.

Imágenes:
Delorean. Fabien1309, Wikimedia commons.
Mouse embryonic stem cells. National Science Fundation. Wikimedia commons.
Pancreatic islet. Masur, Wikimedia commons.
TATA binding protein. Giac83, Wikimedia commons.