Curando enfermedades genéticas con antibióticos

La peña caía como moscas por culpa de las enfermedades infecciosas hasta que se descubrieron los antibióticos, que como sabe todo el mundo (pero olvida cuando tiene gripe),se utilizan para acabar con microorganismos malosos, especialmente bacterias.
Existen muchas clases de antibióticos, que se clasifican principalmente en función de su estructura química. Uno de los tipos de antibióticos más diversos y utilizados en la medicina actual es el grupo de los aminoglicósidos o aminoglucósidos, que incluye miembros tan ilustres como la gentamicina, la neomicina y la estreptomicina: viejos amigos para aquellos que hayan necesitado alguna vez de un colirio o una inyección.
La estructura química de los aminoglicósidos les permite unirse a la subunidad pequeña de los ribosomas de las bacterias (¿Necesitas repasar la traducción? Échale un vistazo a este video, a partir del minuto uno).

A dosis altas, la máquina de fabricar proteínas pierde funcionalidad y la síntesis proteica se va al garete (ergo, DEP). Estos antibióticos también se unen a los ribosomas humanos, pero con una apetencia menor.
Desde hace más de 20 años los investigadores saben que su propiedad de unirse a los ribosomas podía tener otras aplicaciones interesantes, pues descubrieron que los aminoglicósidos, a dosis bajas, tenían un efecto más sutil sobre los ribosomas.

Observaron que cuando una cadena de RNA mutante (transcrita a partir de una cadena de DNA mutante, por tanto) que contenía una mutación de las llamadas «de stop» (es decir, que cambian un aminoácido por una señal de terminación de la síntesis proteica) se introducía en un ribosoma que tenía enganchada una molécula del antibiótico, esta unión provocaba que el ribosoma, lejos de dar por acabada la proteína cuando se «leía» el codón de parada, continuara adelante la traducción metiendo un aminoácido cualquiera (y a veces, el aminoácido «original») en lugar de dar la proteína por acabada y liberarla truncada.


Cuando el ribosoma intenta leer un codón de parada (triplete rojo), no encuentra un tRNA y el ribosoma se separa del mRNA. (Flickr)

Ojo! Este proceso de saltarse a la torera las indicaciones de parada ocurre de forma natural en las células, pero de forma muy minoritaria, casi negligible. Se llama supresión de terminación. La secuencia de RNA tiene siempre un codón de parada para indicar al ribosoma cuándo debe dar por acabada una proteína. Muy, muy raramente al ribosoma por sí mismo se le va la olla, se salta esa indicación de «hasta aquí llega esta proteína, suelta y vamos a por la siguiente» y fabrica una proteína mas larga de lo normal, estructuralmente anómala.

Los aminoglicósidos, a dosis bajas, aumentan la probabilidad de que ocurra la supresión de terminación, pero suelen ser más eficientes suprimiendo la parada provocada por mutaciones que la parada «buena» que indica el final de la proteína (que suele estar indicada por una secuencia de RNA «fuerte», más «difícil de ignorar» para el ribosoma). Al no producirse proteínas truncadas e inservibles si no proteínas ligeramente taraditas o incluso perfectas, y que en cualquier caso, al menos tienen la longitud adecuada, se ayuda a que dichas proteínas sean parcial o plenamente funcionales.
En una persona aquejada de una enfermedad genética hereditaria y portadora de mutaciones que conllevan una terminación prematura de una proteína en concreto, la supresión de la terminación puede ayudar a que haya una cierta actividad proteica y las consecuencias no sean tan catastróficas.

Ciertos aminoglicósidos (fundamentalmente la gentamicina) se han probado con éxito en un buen puñado de enfermedades hereditarias, pero claro está, sólo en los casos en los que los pacientes de esas enfermedades lo sean debido a mutaciones de terminación prematura (que en función de la enfermedad y de la población constituyen entre un 5 y un 70% del total de pacientes). ¿Cómo se sabe qué pacientes tienen ese tipo de mutaciones? Basta llamar a un genetista de cabecera, para que analice los defectos genéticos presentes en el gen en cuestión.

Este tipo de terapia ha permitido aumentar los niveles de actividad de las proteínas mutantes entre un 1 y un 25% por encima de la actividad residual inicial, lo que en muchos casos supone una ayuda para mejorar los síntomas del paciente. Parece muy poco, pero toda ayuda es poca y mejor tener unas poquitas proteínas funcionando a pleno o medio rendimiento que ninguna.

Los mayores logros se han conseguido con la fibrosis quística, en la que la administración nasal de gentamicina contribuyó a la mejoría en la sintomatología de los pacientes, sin efectos secundarios aparentes. Los aminoglicósidos no se proponen como terapia única a este tipo de pacientes, si no como terapia complementaria a la terapia génica o a la administración externa del enzima defectuoso, así que sería una ayudita extra para aumentar los niveles de proteína funcional en los pacientes que tengan «la suerte» de tener este tipo de mutaciones en una o las dos copias del gen.

Lamentablemente los aminoglicósidos, como todos los antibióticos, tienen sus efectillos secundarios a largo plazo, pero han servido de inspiración para que la empresa PTC Therapeutics Inc. (cuya sede central NO está en Albacete) desarrolle la molécula PTC124, parecida a los aminoglicósidos pero que sin acción antibiótica y además, muy superior en eficiencia de supresión de la terminación a la gentamicina, como presentaron recientemente Welch y coleguillas en la revista Nature. Ya se están dando caña para probar esta molécula en casos de fibrosis quística y distrofia muscular de Duchenne.
¿Verdad que es curioso que una enfermedad que afecta a los genes pueda paliarse en parte utilizando medicamentos destinados a las enfermedades infecciosas? Pero recordad amiguitos, hay que usar de forma responsable los antibióticos, que no esta el percal como para ir trasegando jarabes.