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16/10/07

Interferencias en el DNA

El año pasado, el Premio Nobel de Medicina recayó en los investigadores Andrew Z. Fire y Craig C. Mello, por su reciente trabajo sobre el RNA de interferencia (su artículo principal sólo tenía 8 años: Nature (1998) 391, 806-811) . Ya hemos tratado en otras entradas cómo se traduce el DNA a proteínas: ADN ⇒ ARN ⇒ Proteínas (ver artículos anteriores:1, 2 y 3). El DNA está formado por dos tiras de nucleótidos relacionadas entre ellas: es una larga doble cadena que, cuando es necesario se fotocopia a RNA (transcribirse, ¿recuerdan?). El RNA, sin embargo, es de cadena simple: sólo tiene una tira de nucleótidos. La investigación de estos flamantes Premio Nobel permitió descubrir que cuando se añade a las células un RNA complementario a un RNA concreto, el gen se silencia.Uf. Vamos por partes.

El DNA es de doble cadena porque los nucleótidos son complementarios entre sí. Se unen dos a dos, manteniendo la estabilidad de la famosa doble hélice. El RNA que se obtiene del DNA se denomina mRNA (m de mensajero) y es de una sola cadena de nucleótidos, para permitir su traducción a proteínas. Pues bien, si se diseña un iRNA (i de interferencia) cuyos nucleótidos sean complementarios a un mRNA en concreto, se formará una doble cadena mRNA:iRNA. Al ser una doble cadena ya no se traduce a proteína. No tan solo eso, el mRNA se degrada. Hemos silenciado específicamente la expresión de esa proteína: la célula en cuestión deja de contener esa proteína en concreto y no las demás. Es un mecanismo altamente específico.


Desde el 1998 hasta la fecha se ha ido describiendo el mecanismo por el cual se produce este proceso y se ha visto que éste no sólo se activa cuando las células son manipuladas por los investigadores sino que es utilizado por la célula para defenderse de virus, para luchar contra los elementos móviles del genoma (interesantísimo tema sobre el que tendremos que volver) e, incluso, para controlar la propia expresión de proteínas. Es decir, la célula produce mRNA para generar una proteína pero también iRNA para matar al mensajero. La importancia de la interferencia del RNA no se limita a todos estos procesos; con los años se ha ido convirtiendo en una herramienta fantástica para la investigación genética y biomédica. Insertando genes que codifiquen para un iRNA determinado, podemos eliminar la proteína de todo un organismo. Pero no hace falta ser tan bastos. Como empezamos a controlar cuándo se fotocopian unos determinados genes, podemos hacer que sólo tengamos iRNA cuando o donde nos convenga (en respuesta a una hormona, en un tejido específico, en un momento determinado del desarrollo embrionario, una combinación de las anteriores, las posibilidades se nos muestran infinitas).


El poder silenciar una proteína en concreto de manera tan específica y controlando el dónde, cómo y cuándo permite a los investigadores estudiar el papel de esta proteína de manera más precisa de como se venía haciendo hasta la fecha: básicamente eliminando el gen (el trozo de DNA) que produciría el mRNA, y, por extensión la propia proteína, en todo el organismo, con lo que se podría estar afectando múltiples procesos colaterales sobre los que el investigador perdía absolutamente el control.

Además, se empieza a hablar de tratamiento con siRNA (s de small, pequeño) como terapia génica. Si una proteína produce efectos no deseados en determinadas células (situación que se da en el cáncer, por ejemplo), podríamos apagarla mediante el iRNA. ¡Atención! Que quede claro que esto no quiere decir que lo podamos curar. Ojalá. De momento son sólo líneas de investigación. Y aquí llega el artículo de actualidad comentado hoy, que me he alargado en demasía.


El 9 de octubre, se publicó en PNAS, un artículo en el que proponen un mecanismo para mejorar la estabilidad del iRNA. El RNA es una molécula mucho menos estable que el DNA. Además, hay dificultades en cómo hacer que el iRNA entre en las células sin usar virus. En este trabajo, añaden dos colas de 8 nucleótidos A en un extremo del iRNA y 8 nucleótidos T en el otro. Al ser las As y Ts complementarias (se gustan, se sienten atraídas, y tienden a mantenerse unidas), se forman largas cadena de iRNAs enganchados por las colas A/T. Esta modificación mejora la entrada del mRNA por mecanismos alternativos a los virus, y mantiene más estable a los complejos mRNA:iRNA, produciendo una mayor inhibición de la proteína. Es decir, un mejor efecto del posible fármaco. Puede no parecer mucho, pero todo suma.

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